Parasetamol zehirlenmesi veya asetaminofen toksisitesi nedir?
Günlük ağrılarda en sık kullanılan ağrı kesicilerden birisi olan parasetamol toksik etki yapması halinde dünya çapında karaciğer transplantasyonunun ikinci en yaygın nedenidir ve karaciğer transplantasyonunun en yaygın nedenidir. Parasetamol toksisitesi aşırı doz alınması sebebiyle en sık acile başvurulan veya ölüm nedeni olan ilaç zehirlenmelerinden birisidir.
Parasetamol (asetaminofen)
Parol, Minoset ve Vermidon gibi ticari isimlerle satılmakta olan parasetamol, asetaminofen grubundan bir kimyasaldır. Asetaminofen (N-asetil-para-aminofenol, parasetamol, APAP) toksisitesi, öncelikle ilacın çok kolay bulunabilmesi nedeniyle yaygındır ve çok güvenli olduğuna dair bir algı vardır. Asetaminofen birçok üründe diğer preparatlarla, özellikle opioidler ve difenhidraminle kombinasyon halinde kullanılır. Birçok kişi bu kombinasyon ilaçlarında bulunduğunun farkında değildir.
Parasetamol (asetaminofen) vücutta COX sistemini baskılayarak ve beyinde hipotalamusa doğrudan etkide bulunarak ağrı kesici ve ateş düşürücü etki gösterir.
Parasetamolün toksik dozları nedir?
Asetaminofen normal tedavi dozlarında iyi bir güvenlik profiline sahip olmasına rağmen, büyük miktarlarda alındığında ciddi karaciğer toksisitesine neden olabilir. Yetişkinler için önerilen parasetamol (asetaminofen) dozu, günde 4 gramı geçmeyecek şekilde, her 4 ila 6 saatte bir 650 mg ila 1000 mg’dır. Çocuklarda doz her 6 saatte bir 15 mg/kg olup, günde 60 mg/kg’a kadar çıkabilir. Toksisite 7,5 g/gün ila 10 g/gün veya 140 mg/kg arasında gelişir. Asetaminofen zehirlenmesi çocuklarda daha yaygın olmasına rağmen yetişkinlerde sıklıkla daha ciddi ve ölümcül bir tablo ortaya çıkar.
Parasetamol nasıl etki eder?
Parasetamol (asetaminofen) mide ve bağırsak kanalından hızla emilir ve 30 dakika ila 2 saat içinde terapötik seviyelere ulaşır. Mide hareketliliğini yavaşlatan bir maddenin birlikte yutulması veya asetaminofenin uzatılmış salınımlı bir formda olması gibi diğer faktörler mide boşalmasını geciktirmediği sürece aşırı doz seviyeleri 4 saatte zirve yapar. Asetaminofenin vücuttan atılması (eliminasyon) yarı ömrü 2 saattir ancak karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda bu süre 17 saate kadar çıkabilir. Karaciğer tarafından metabolize edilir ve idrarla atılan, toksik olmayan, suda çözünebilen metabolitlere parçalanır.
Parasetamolün toksisite aşamaları nelerdir?
Yüksek doz parasetamol alındığında, alınan ilaç karaciğerde sitokrom P450 tarafından “N-asetil-p-benzokinon imin (NAPQI)” molekülüne dönüştürülür. Toksik olan NAPQI molekülü de bir antioksidan madde olan glutatyon tarafından merkaptat ve sistein bileşiklerine parçalanarak böbreklerden atılır. Aşırı doz parasetamol alındığında vücudumuzdaki glutatyon depoları tükenir ve NAPQI molekülünü parçalamaya yetemez hale gelir. Artan toksik NAPQI molekülleri de karaciğer hücrelerine bağlanarak onları parçalamaya başlar. Sonuçta da hepatik nekroz gelişir.
Parasetamol (asetaminofen) toksisitesinin klinik seyri dört aşamaya ayrılır:
- İlk aşamada (30 dakika ila 24 saat) hasta asemptomatik olabilir veya kusma olabilir.
- İkinci aşamada (18 saatten 72 saate kadar) kusma artı sağ üst kadran ağrısı ve hipotansiyon olabilir.
- Üçüncü aşamada (72 saat ila 96 saat), böbrek yetmezliği, koagülopatiler, metabolik asidoz ve ensefalopati ile birlikte karaciğer fonksiyon bozukluğu belirgindir. Gastrointestinal (GI) semptomlar yeniden ortaya çıkar ve ölüm en sık bu aşamada görülür.
- Dördüncü aşama (4 gün ila 3 hafta) iyileşme ile işaretlenir.
Parasetamol (asetaminofen) zehirlenmesinin tanısı
Asetaminofen toksisitesinin tanısı, hiçbir semptom olmasa bile ilacın serum seviyelerine dayanır. Gerekli diğer laboratuvar çalışmaları arasında karaciğer fonksiyon testleri (KFT’ler) ve pıhtılaşma profili (PT/INR) yer alır.
Aşırı dozda ilaç alınmışsa, KFT’ler yutulduktan sonraki 8 ila 12 saat içinde yükselebilir. Normalde KFT’ler ikinci aşamada 18 ila 72 saatte yüksek kalır. Birlikte alımlar önemli olabilir ve idrarda ilaç taraması, EKG ve metabolik panel faydalı olabilir. Serum düzeyleri toksik aralığa düşerse tedaviye başlanmalıdır. Yutulduktan 4 saat sonra 150 mcg/mL’nin üzerindeki seviye toksik kabul edilir. İlacın serum seviyelerinin alımdan itibaren 4 ila 24 saat arasında incelenmesi gerekir.
Kronik parasetamol (asetaminofen) alımları için kan asetaminofen düzeyleri doz aşımı derecesi ile iyi bir korelasyon göstermez. Bu durumlarda önemli miktarda yutulup alınmadığını belirlemek için risk faktörleri, laboratuvar değerleri ve klinik şüphe kullanmalıdır. Asetaminofen seviyesi 20 mcg/mL’den yüksekse veya LFT’ler yükselmişse aşırı dozdan şüphelenilir ve tedavi başlanır. Kronik yüksek doz alımlarda karaciğer glutatyon depolarını yenileyebildiğinden genellikle daha az toksisite vardır.
Parasetamol (asetaminofen) zehirlenmesinin tedavisi
Asetaminofen zehirlenmesinin tedavisi ilacın ne zaman alındığına bağlıdır. Hasta alımından sonraki 1 saat içinde başvurursa, gastrointestinal temizlik denenebilir. Uyanık hastalarda aktif kömür kullanılabilir. Orogastrik lavaj veya tüm bağırsağın irrigasyonu pek etkili değildir.
Asetaminofen düzeyi yüksek olan tüm hastaların hastaneye yatırılması ve N-asetil-sistein (NAC) tedavisine ihtiyacı vardır. Bu ajan, alımdan sonraki 8 saat içinde verildiğinde karaciğer toksisitesine karşı tamamen koruyucudur. NAC hem intravenöz (IV) hem de oral olarak uygulanabilir. IV formunun hastanede kalış süresini kısalttığı ve oral formun kötü çürük yumurta kokusu ve tadı olduğundan hasta tarafından daha iyi tolere edilebileceği gösterilmiştir. Oral form ayrıca 4 saat arayla verilen 18 dozu gerektirir ve toplam tedavi süresi 72 saattir. Buna karşılık IV formu yalnızca 20 saatlik tedavi gerektirir. IV formu ayrıca hamile hastalarda ve fulminan karaciğer yetmezliği olduğunda da tercih edilir.
Yüksek doz veya geç başvuru halinde böbrek yetmezliği, metabolik asidoz, ensefalopati ve koagülopati gibi durumu kötüleşmeye devam eden hastaların karaciğer nakli planlaması için yönlendirilmesi gerekir. Asetaminofen alımından 24 saat sonra başvuran hastalarda NAC uygulaması yine de denenmelidir ve sağkalımı iyileştirebilir. Bu aşamada hepatik nekrozu azaltan, nötrofil infiltrasyonunu azaltan, mikro dolaşımdaki kan akışını iyileştiren ve doku oksijen dağıtımını artıran bir antioksidan görevi görebilir. Hemodiyaliz, özellikle eş zamanlı böbrek yetmezliği durumunda da etkili bir tedavi olabilir.
Alkolizm veya kronik hastalığı olan hastalarda NAC için doz ayarlamasına gerek yoktur ve hamilelik sırasında güvenlidir. Fulminan karaciğer yetmezliği varsa, hasta karaciğer nakli yapılana, iyileşene veya ölene kadar NAC’ye 72 saatten sonra devam edilmelidir.
Asetaminofen (parasetamol) aşırı doz alındığında karaciğer nekrozunun yanısıra tehlikeli cilt reaksiyonlarına da neden olabilir. Bunlar arasında Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve akut jeneralize ekzantematöz püstüloz (AGEP) yer alır. Bu koşullar son derece acı vericidir ve körlüğe ve ölüme yol açabilir.
Hastaya derhal teşhis konulur ve tedavi edilirse, asetaminofen toksisitesine bağlı ölüm oranı %2’den azdır. Ancak eğer hastalar geç başvuruyorsa ve ciddi karaciğer yetmezliği gelişmişse mortalite yüksektir. Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastaların yaklaşık %1 ila %3’ünün hayat kurtarıcı bir önlem olarak karaciğer nakline ihtiyacı vardır.